El poblamiento de América se inició alrededor del año 40000 a.C. Hacía medio millón de años que el Homo erectus había aprendido a hacer fuego, pero el Homo sapiens sapiens empezaba apenas a existir y aún no se había extinguido por completo la subespecie neanderthalensis. Por lo tanto, es importante observar que el hombre, tal como lo conocemos hoy, inició su historia prácticamente al mismo tiempo en América y en el resto del mundo.
El paso a América fue posible gracias al descenso del nivel de los mares característico de la era geológica conocida como Pleistoceno o era glaciar. Durante la última glaciación de dicha era, la Wisconsiniana (ca. 100000 a 8000 a.C.), hubo etapas de miles de años de duración en las cuales el noreste de Asia y el noroeste de América constituían un territorio continuo: por allí pasó el todavía joven Homo sapiens sapiens en oleadas sucesivas.
Los indicios más antiguos de presencia humana en el actual territorio mexicano datan del año 35000 a.C. Entre esta fecha y el año 5000 a.C., cuando se inicia el proceso de domesticación del maíz y el frijol, solamente encontramos bandas de cazadores-recolectores y pescadores. Estas bandas eran agrupaciones bastante versátiles, susceptibles de descomponerse en sus partes. Durante los meses de escasez, cada familia se situaba en un lugar distinto, construía su enramada o se establecía en una cueva, y desde allí aprovechaba los recursos disponibles en las cercanías. Al llegar la estación de abundancia, generalmente el verano, las familias se congregaban en parajes donde se formaba la banda propiamente dicha para cazar y recolectar. Finalmente, varias bandas podían reunirse y formar macrobandas para intercambiar mujeres, organizar grandes batidas de caza o defender el territorio. Una banda estaba formada por algunas decenas de personas, y una macrobanda podía agrupar a varios cientos.
A esta etapa de la historia mexicana, anterior a la agricultura, se le denomina Etapa Lítica, y la mayor parte de ella transcurre dentro de la fría era glaciar, cuando todavía existían en América caballos, antílopes, mamutes, y otras especies que se extinguirían con los cambios climáticos que trajo el Holoceno.
Una de las primeras historias de carne y hueso que podemos recuperar del pasado mexicano ocurrió hacia el año 7000 a.C., poco antes de la extinción de la megafauna americana. Las bandas de cazadores-recolectores que vivían en el valle de México tenían la costumbre de conducir a los mamutes hacia la orilla pantanosa del lago de Tetzcoco (Texcoco). Cuando estos gigantescos animales se atascaban en el lodo, los cazadores los asediaban y les causaban heridas con sus lanzas hasta hacerlos caer, muertos o exhaustos. Cierto día de hace nueve mil años, una mujer, de 25 años de edad y metro y medio de estatura, participó en una jornada de caza y tuvo la mala fortuna de golpearse y caer; murió y quedó sepultada en el lodo, con el rostro mirando hacia abajo. En los libros se conoce a esta mujer como “el hombre de Tepexpan”.
La época alrededor del año 7000 a.C. reviste una importancia especial. Los fuertes cambios climáticos que sufrió la Tierra y que propiciaron la desaparición de varias especies también estimularon la diversificación de las actividades económicas. La tecnología de las puntas de proyectil se especializó para adecuarse a la caza de animales medianos y pequeños como el puma, el pecarí, el venado, el conejo y el mapache. Además hay evidencia arqueológica suficiente para afirmar que entre el año 7000 y el 5000 a.C. las bandas intensificaron las actividades relacionadas con la recolección: seguramente arrancaban malezas para despejar el terreno alrededor de las mejores plantas, desprendían los frutos y las semillas en forma sistemática, probablemente regaban algunas matas. El resultado de esta intervención en los ciclos naturales fue la domesticación del chile, el aguacate y la calabaza (la especie Cucurbita mixta): en lo sucesivo ninguna de estas plantas podría reproducirse sola. También aparecieron entonces las muelas para triturar granos, semejantes a metates sin patas.
Pero no es lo mismo haber domesticado algunas plantas que ser un pueblo agrícola. Entre un hecho y otro hay siglos de experimentación y adaptación, lo que llamamos horizonte Protoneolítico (5000 a 2500 a.C.). En ese lapso apareció el maíz domesticado como consecuencia de la manipulación, durante cientos de años, de las espigas de la especie silvestre Zea mexicana (el teosinte), que fue mutando para producir pequeñas mazorcas y finalmente las mazorcas de alrededor de 20 centímetros características de la especie plenamente domesticada, Zea mays, iguales a las de la actualidad. También fueron domesticados en esta etapa el guaje, el frijol común, el zapote blanco y el zapote negro.
Hacia el final del Protoneolítico los recolectores se habían vuelto agricultores, ya no podían alejarse de sus matas; así surgieron las aldeas permanentes. En estas primitivas aldeas se fue completando el repertorio de los rasgos característicos de Mesoamérica; aparecieron el metate y la mano propiamente dichos, se domesticó la gran calabaza (Cucurbita pepo), con cuyas semillas se prepararía el cotidiano pipián de todos los pueblos mesoamericanos; se domesticó el perro, y también hay señales de que se empezó a practicar el sacrificio humano y cierto culto a los muertos. Las familias que habitaban estas aldeas formaban unidades sociales más cohesionadas y perdurables que sus antepasados recolectores. Eran sociedades sin estratificación social, y sus miembros no reconocían más diferencia que pertenecer a una u otra familia: técnicamente se las define como tribus.